Proposition de thèse - Validation d'un modèle murin de schizophrénie pour améliorer la recherche de nouveaux traitements

Publié le par ANAE

Proposition de thèse

 

Validation d’un modèle murin de schizophrénie pour améliorer la recherche de nouveaux traitements. Approche psychopharmacologique, en imagerie et en électrophysiologie

 

Caen - 1er septembre 2017

 

TITRE

Validation d’un modèle murin de schizophrénie pour améliorer la recherche de nouveaux traitements. Approche psychopharmacologique, en imagerie et en électrophysiologie.

 

SUJET

Notre projet de recherche doctorale a pour but de mettre au point et valider par des approches multiples un nouveau modèle animal de schizophrénie construit sur la combinaison des trois facteurs suivants : une délétion génétique partielle (MAP6), un stress post-natal précoce (séparation maternelle) et un stress post-natal tardif (exposition chronique au THC durant l’adolescence).

 

Nos données préliminaires indiquent que la combinaison de ces trois facteurs entraîne des modifications du comportement mais aussi dans la structure et le fonctionnement du cerveau qui sont similaires à celles que l’on retrouve chez le patient souffrant de schizophrénie. Ces données très encourageantes sont préliminaires et nous souhaitons maintenant : 1., confirmer ces données, les reproduire et les approfondir au moyens d’autres méthodes d’exploration puis décortiquer l’influence de chacun des facteurs et de leurs interactions, et 2., valider ce modèle d’un point de vue pharmacologique.

 

La première partie (années 1 et 2) consistera en l’étude longitudinale de plusieurs groupes d’animaux soumis soit à un seul des trois facteurs (délétion génétique, séparation maternelle, exposition au THC) soit à des combinaisons deux à deux (délétion génétique + séparation maternelle, délétion génétique + exposition au THC, séparation maternelle + exposition au THC). Les groupes d’animaux seront étudiés d’un point de vue comportemental au moyen d’une batterie de tests comportementaux maitrisés au laboratoire permettant d’évaluer les performances cognitives (mémoire de reconnaissance, mémoire de travail, mémoire spatiale, activité spontanée et curiosité, comportement de type anxieux), l’inhibition du réflexe de sursaut grâce à un dispositif pour lequel nous venons d’obtenir un financement (PPI, Imetronic®) et qui est indispensable à la validation de ce type de modèle.

 

Grâce à une collaboration, déjà établie depuis quelques années avec le Pr Dollfus (psychiatre chef de service du pôle Santé Mentale du CHU de Caen), spécialiste de l’imagerie de la schizophrénie, et grâce à la proximité avec le centre d’imagerie Cycéron, nous effectuerons des acquisitions en Imagerie par Résonnance Magnétique. Cette technique permettra grâce à des acquisitions in vivo de suivre le décours temporel des modifications cérébrales entre l’adolescence et l’âge adulte et de détecter une éventuelle période développementale au cours de laquelle les altérations apparaissent. Par ailleurs, nous réaliserons des enregistrements électrophysiologiques ex-vivo sur des tranches d'hippocampe afin d'étudier les phénomènes de plasticité fonctionnelle que sont la LTP et la LTD (potentialisation et dépression à long terme) de la transmission glutamatergique au sein des réseaux neuronaux de l'hippocampe, mécanismes cellulaires associés à la formation de traces mnésiques.

 

Cette approche fonctionnelle sera rendue possible grâce à l'arrivée au laboratoire du Dr Jean-Marie Billard, directeur de recherche au CNRS. La deuxième partie (année 3) sera consacrée à la validation de ce modèle par des outils pharmacologiques (validation prédictive), c’est-à-dire l’étude de la réversibilité des déficits par les traitements actuels. Cette validation pharmacologique sera vérifiée sur les paramètres les plus pertinents collectés dans les expérimentations précédentes.

 

D’un point de vue du calendrier, les deux premières années seront consacrées à la réalisation des expérimentations de caractérisation proprement dites (comportement, imagerie, électrophysiologie, immuno-histochimie) sur plusieurs cohortes d’animaux et l’analyse des données obtenues au fur et à mesure. La dernière année sera consacrée aux expérimentations de validation pharmacologique. En parallèle l’étudiant écrira les publications associées et le manuscrit de thèse.

 

FINANCEMENT

Pour 3 ans, conseil régional.

 

DEBUT DU PROJET

Septembre 2017

 

LABORATOIRE

Au moyen d’approches complémentaires, les objectifs scientifiques de l’UMR U1075 INSERM/Unicaen COMETE « Mobilités : Attention, Orientation, Chronobiologie » sont la compréhension des facteurs impliqués dans les mobilités : attention, orientation spatiale, organisation temporelle. Les résultats obtenus ont des retombées ans la recherche fondamentale mais également en clinique, en recherche appliquée, dans la valorisation technologique et en santé publique. L’équipe comprend actuellement 25 chercheurs et enseignant-chercheurs, 11 personnels techniques et 16 doctorants.

 

MOTS-CLEFS

Schizophrénie, modèles animaux, cognition, imagerie, électrophysiologie

 

SITE WEB

A la date du 1er janvier 2017 le GMPc a été restructuré :

Une partie des personnels ont rejoint l’équipe Ethos des Universités Rennes 1 / Caen - UMR CNRS 6552 Une autre partie a intégré le laboratoire COMETE de l'Université de Caen - UMR U1075 INSERM (où se déroulera le projet de recherche). Les deux sites web sont actifs mais en cours de modification (http://gmpc.unicaen.fr/, http://www.comete-u1075.fr/fr/)

 

CO-ENCADRANTS

Valentine.bouet@unicaen.fr

Michel.boulouard@unicaen.fr